Как работает противогрибковый препарат

Как работает противогрибковый препарат

Синтетическая органическая химия позволила исследователям из США раскрыть тайну, занимавшую умы исследователей уже почти полвека – как амфотерицин В (amphotericin B), противогрибковый препарат природного происхождения взаимодействует со стеролом клеточных мембран.

Результаты работы Мартина Берке (Martin Burke) из Университета Иллинойса могут оказаться важными для снижения побочных эффектов, являющихся результатом токсических свойств амфотерицина, а также разработки новых лекарственных препаратов для замены неправильных белков в клетках человека – в некотором роде вид молекулярного протезирования.

За взаимодействие амфотерицина (черный) и эргостерола (зеленый) отвечает микозаминовый гликановый фрагмент (синий). (Рисунок из Proc. Natl. Acad. Sci., 2011, DOI: 10.1073/pnas.1015023108)

Амфотерицин, макроциклическое соединение, которое можно обнаружить в некоторых бактериях, представляет собой многообещающий противогрибковый агент, который формирует поры в мембранах дрожжевых клеток, по этим каналам в клетку могут беспрепятственно попадать ионы, постепенно убивая ее. Неправильная работа ионных каналов связана с развитием многих заболеваний, например – муковисцидоза, поэтому возможность использования низкомолекулярных соединений для замещения ионных каналов может оказаться перспективной терапией.

Однако до настоящего времени механизм действия амфотерицина до настоящего времени был не выяснен. Для действия молекулы необходимо, чтобы в мембране клетки содержались стеролы – холестерин или эргостерол – они способствуют образованию ионных каналов и гибели грибковых клеток. Тем не менее, происходит ли непосредственное связывание амфотерицина со стеролами или же влияние этого противогрибкового препарата косвенно.

Исследователи из группы Берке решили этот вопрос с помощью изотермической калориметрической титриметрии, и результаты изучения тепловых эффектов реакции показали, что происходит непосредственное связывание стерола и противогрибкового препарата.

Выяснив то, что связывание осуществляется, исследователи с помощью синтетических методов получили ряд производных амфотерицина, систематически удаляя карбоксильный фрагмент и микозаимновую структурную группу – предполагалось, что именно эти фрагменты вовлечены в связывание со стеролом. Тест на связывание был воспроизведен с полученными производными, после чего стало очевидно, что именно гликановая группа отвечает за образование ионных каналов и, таким образом, противогрибковую активность амфотерицина.

Берке отмечает, что теперь исследователи смогут сосредоточить усилия на модификации молекулы амфотерицина с целью понижения ее токсичности. Он добавляет, что теперь появляется возможность более детального изучения способов образования ионных каналов, а также разрабатывать другие низкомолекулярные соединения, которые могут работать по аналогии с амфотерицином, восстанавливая поврежденные ионные каналы клеточных мембран.

Источник: Proc. Natl. Acad. Sci., 2011, DOI: 10.1073/pnas.1015023108

Иллюстрация к статье: Яндекс.Картинки
Самые свежие новости медицины в нашей группе на Одноклассниках
Читайте также
Вы можете оставить комментарий, или trackback с Вашего сайта.

Оставить комментарий

Подтвердите, что Вы не бот — выберите самый большой кружок: