Гастроэзофагеальный рефлюкс (ГЭР) – заброс содержимого желудка в пищевод – распространенное состояние, встречающееся у миллионов людей. О гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) говорят, когда рефлюкс сопровождается симптомами и/или приводит к осложнениям. Эпидемиологическое исследование, проведенное в 70-х годах прошлого столетия в США, выявило, что у 10% населения этой страны ежедневно бывает изжога и у 33% она имеет интермиттирующий характер [1]. По результатам исследования, проведенного Gallup Organization, 20% из 800 случайно выбранных взрослых американцев испытывают изжогу чаще 3 раз в месяц, еще 35% – как минимум 1 раз в месяц [2]. Эпидемиологические исследования, проведенные в рамках программы ВОЗ MONICA в России в 1999 г., показали сопоставимую с вышеприведенными данными частоту ГЭРБ: в целом изжогу испытывают 61,7% мужчин и 63,6% женщин, причем 10,3 и 15,1% – часто или постоянно [3]. Эпизоды рефлюкса могут встречаться у здоровых лиц и протекать бессимптомно [4].

Для возникновения ГЭР должны иметься значительные дефекты антирефлюксного барьера, главную роль в формировании которого играют ножки диафрагмы и диафрагмально-пищеводная связка [5]. Внутрипросветное давление в желудочно-пищеводном переходе отражает силу антирефлюксного барьера, а рефлюкс возникает только при снижении этого давления. Считается, что определенное значение в формировании ГЭР имеет повышение трансдиафрагмального давления (ТДД). ТДД составляет 4–6 мм рт. ст. при выдохе и 10–18 мм рт. ст. при вдохе. Во время максимального дыхательного усилия ТДД может достигать 60–80 мм рт. ст. [5]. Однако ГЭР не является результатом только лишь повышенного ТДД, так как при его увеличении во время вдоха также повышается давление в желудочно-пищеводном переходе (до 100–150 мм рт. ст.) за счет сокращения ножек диафрагмы, что способствует предотвращению рефлюкса.

Основной причиной рефлюкса считают преходящую релаксацию нижнего пищеводного сфинктера (ПРНПС) [6, 7]. Большинство пациентов с ГЭРБ имеют нормальный базальный тонус нижнего пищеводного сфинктера (НПС). Одновременное измерение pH и моторики пищевода показало, что в состоянии покоя давление НПС не достигает уровня, необходимого для возникновения рефлюкса как у здоровых [6], так и у больных ГЭРБ [8–11]. Большинство эпизодов рефлюкса возникает благодаря преходящей релаксации НПС. Реже рефлюксы обусловлены постоянным снижением давления НПС или уменьшением его базального тонуса.

У большинства больных ГЭРБ наиболее часто наблюдаются изжога, боли в области грудной клетки и дискомфорт в эпигастрии или за грудиной [12]. Длительное воздействие содержимого желудка на слизистую оболочку пищевода способствует развитию эзофагита, пищевода Барретта, образованию язв, стриктур и/или кровотечению. Однако ГЭРБ может протекать без эзофагита и, наоборот, эзофагит при ГЭРБ может быть бессимптомным [4]. Важно отметить, что ГЭРБ может сопровождаться не только желудочно-кишечными симптомами [13]. Изолированный хронический кашель и симптомы бронхиальной обструкции часто вызываются и/или провоцируются ГЭРБ [14, 15]. Более того, специфическое лечение ГЭРБ может способствовать заметному уменьшению или исчезновению кашля и диспноэ [14, 16, 17].

Кашель представляет собой одну из самых распространенных жалоб, по поводу которой пациенты обращаются за медицинской помощью.

В 1977 г. Irwin и соавт. [18] опубликовали обзор о том, что причина хронического кашля может быть установлена, если используется анатомический диагностический протокол. Знание анатомического строения кашлевого рефлекса позволяет выявлять причины кашля, находящиеся за пределами дыхательной системы. Использование этого системного протокола позволяет установить причину кашля у 100% обследуемых, а применение специфической терапии приводит к разрешению кашля в 98% случаев [19]. Позже, при обследовании иммунокомпетентных пациентов, наблюдавшихся по поводу хронического непродуктивного кашля неясной этиологии, продолжительностью более 3 нед, Irwin и соавт. обнаружили, что синдром постназального затека, астма и ГЭРБ были причиной кашля в 86% случаев [20]. В случаях если пациентами были взрослые некурящие, которые не получали ингибиторы АПФ и имели нормальную рентгенограмму органов грудной клетки, этот процент увеличивался до 99,4. Из них ГЭРБ была причиной хронического кашля у 40% больных [21]. Smyrnios и соавт. [22] при обследовании пациентов с продуктивным кашлем обнаружили, что ГЭРБ является причиной кашля с мокротой в 15% случаев.
Патогенез кашля, индуцированного ГЭРБ

Известно два механизма кашля, индуцированного ГЭРБ:

1) стимуляция эзофаготрахеобронхиального рефлекса при воздействии желудочного содержимого на вагусные рецепторы дистальной части пищевода и

2) активация кашлевого рефлекса с рецепторов гортани и трахеобронхиального дерева при микро- или макроаспирации содержимого пищевода.

Существенный вклад в понимание механизмов кашля, вызванного ГЭРБ, внесли измерение рН в проксимальном и дистальном отделах пищевода, изучение влияния инфузии кислоты в пищевод и оценка факторов, подавляющих кашель. При проведении 24-часовой пищеводной рН-метрии Irwin и соавт. [4] устанавливали дистальный вольфрамовый электрод на 6 см выше НПС, а проксимальный – сразу под верхним сфинктером и отмечали, что кашель возникал одновременно с забросом кислоты в проксимальный отдел пищевода в 6% времени исследования, тогда как в дистальный отдел – в 28% времени. У пациентов с кашлем при эндоскопическом обследовании чаще обнаруживался дистальный эзофагит. На основании этого авторы сделали вывод, что кислое желудочное содержимое стимулирует рецепторы слизистой оболочки дистального отдела пищевода, приводя к рефлекторному кашлю [4]. С применением 24-часовой рН-метрии Ing и соавт. [23] обнаружили, что рефлюкс возникал одновременно с 78% эпизодов кашля. На основании отсутствия изменений на рентгенограммах органов грудной клетки и нормальных результатах обследования гортани они исключили аспирацию и подтвердили, что ГЭРБ вызывает кашель посредством эзофаготрахеобронхиального рефлекса. Позднее Ing и соавт. [24] проводили рН-метрию и оценивали время кислотного клиренса пищевода у 12 здоровых и 30 пациентов с кашлем неуточненной этиологии. Пациенты не только имели больше кашлевых эпизодов по сравнению с группой контроля (в среднем 88,3 и 5,7 соответственно), но и более продолжительное время контакта кислоты с пищеводом (3 и 0,7 мин соответственно).

У 9 из 30 пациентов проведено эндоскопическое обследование пищевода, и у всех были обнаружены признаки дистального эзофагита. Ученые предположили, что у пациентов с хроническим кашлем нарушение кислотного клиренса пищевода приводило к увеличению контакта кислоты со слизистой оболочкой, вызывая ее повреждение. Irwin и соавт. [14] вводили в пищевод солевой раствор или кислоту 12 пациентам с хроническим кашлем, вызванным ГЭРБ, и не обнаружили различий в частоте кашля. Они заключили, что кислота желудочного сока может быть не единственным медиатором, вызывающим кашель. В отличие от Irwin и соавт. [14] Ing и соавт. [25], проводя аналогичные исследования, наблюдали значительное увеличение частоты кашля в ответ на введение кислоты в отличие от инфузии солевого раствора (36 и 8 эпизодов кашля соответственно) как у больных, так и у здоровых. Вместе с тем ученые исследовали возможность подавления кашля, вызванного введением кислоты. При инфузии ипратропиума бромида в пищевод противокашлевого эффекта не отмечали, тогда как эндобронхиальная ингаляция этого препарата подавляла кашель. Это подтвердило наличие вагус-опосредованного эзофаготрахеобронхиального рефлекса [25].

Таким образом, вероятность того, что эзофаготрахеобронхиальный рефлекс является ведущим механизмом образования кашля, вызванного ГЭРБ, подтверждают следующие данные:

1) большее число эпизодов кашля регистрировалось при контакте кислоты с дистальным, а не с проксимальным отделом пищевода;

2) часто отмечалось наличие дистального эзофагита;

3) ларингоскопия и бронхоскопия не выявляли повреждений, вызванных аспирацией кислоты;

4) кашель, вызванный кислотой, можно подавить введением в пищевод лидокаина, который ингибирует афферентные пути рефлекса.

Согласно данным других исследователей микроаспирация все же может быть механизмом развития кашля у отдельных пациентов [26].

Клинические проявления ГЭРБ у взрослых зависят от патогенеза. Наиболее часто встречается клинический синдром, обусловленный эзофаготрахеобронхиальным рефлексом. Такие симптомы, как изжога, кислый вкус во рту и отрыжка, встречаются нечасто. Более половины (50–75%) пациентов не имеют желудочно-кишечных симптомов рефлюкса [24, 25], в то время как у остальных кашель предшествовал их появлению [27]. Кашель возникает преимущественно при изменении положении тела, особенно при наклонах, в дневное время суток, реже ночью, что, вероятно, обусловлено активизацией механизмов защиты, которые препятствуют ПРНПС в горизонтальном положении тела [6]. Кашель, вызванный ГЭРБ, обычно сухой и продолжается в среднем от 13 до 58 мес, у большинства пациентов обостряется после инфекции верхних дыхательных путей [4, 24, 25].

У пациентов с микроаспирацией желудочно-кишечные симптомы встречаются чаще и могут предшествовать кашлю. Наряду с желудочно-кишечными могут наблюдаться симптомы поражения гортани, такие как дисфония и охриплость голоса. У большинства пациентов при ларингоскопии обнаруживаются признаки воспаления гортани [28, 29].

У детей заболевание имеет сходные клинические проявления, хотя симптомы ГЭРБ могут быть более выражены. Кашель как единственный симптом ГЭРБ встречается реже, возможно, благодаря относительной слабости НПС, которая проходит с возрастом [30]. У детей чаще встречаются такие симптомы, как боль в груди, раздражительность, в редких случаях может наблюдаться асфиксия и брадикардия [31]. У детей с выраженной аспирацией может быть задержка физического развития и бронхопульмональная дисплазия [30].

Диагностика хронического кашля, вызванного ГЭРБ

Для уточнения причины кашля важное значение имеет сбор анамнеза. Наличие характерных симптомов, таких как изжога, отрыжка, усиление кашля после приема пищи, способствующей снижению давления НПС (шоколад, кофе, перец, алкоголь, продукты с большим содержанием жиров), охриплость голоса, особенно по утрам, увеличение массы тела, позволяет предположить ГЭРБ. Однако у некоторых пациентов не достаточно данных одного анамнеза для диагностики ГЭРБ как причины кашля. По данным ряда исследований, кашель может быть единственным проявлением ГЭРБ [4]. Так, Irwin и соавт. [20] при проведении 24-часовой рН-метрии пациентам с изолированным хроническим кашлем неясной этиологии обнаружили у всех увеличение времени, при котором рН в дистальном отделе пищевода был меньше 4,0. Некоторые эпизоды кашля возникали одновременно с рефлюксами. Ing и соавт. [23] также выявили эпизоды рефлюкса у 10 пациентов с кашлем, которые отрицали симптомы ГЭРБ, и еще у 3 пациентов, у которых желудочно-кишечные симптомы рефлюкса появились позже кашля.

Диагностический протокол, применяемый у пациентов с кашлем, вызванным ГЭРБ, может включать контрастную эзофагографию, эндоскопическое исследование пищевода и пищеводную манометрию. Однако «золотым стандартом» является 24-часовая рН-метрия, специфичность и чувствительность которой достигает 90% [32]. Irwin и соавт. [33], оценивая диагностическую значимость контрастной эзофагографии, обнаружили, что чувствительность этого метода составляет 48%, специфичность – 76%, положительное предсказательное значение (ППЗ) и отрицательное предсказательное значение (ОПЗ) – 53%. Чувствительность, специфичность, ППЗ и ОПЗ 24-часовой рН-метрии близки к 100% [33]. Другим важным преимуществом суточной рН-метрии является то, что она позволяет выявить связь между эпизодами кашля и рефлюкса [14, 20, 23]. Irwin и соавт. [14] отметили, что у 80% пациентов с хроническим кашлем кислый рефлюкс в дистальном отделе пищевода возникал одновременно с кашлем, в то время как только у 55% лиц были ненормальные параметры рН-метрии. Следовательно, выявление временной связи эпизодов кашля и рефлюкса является диагностически более значимым, чем общее время контакта кислоты с пищеводом, которое может быть нормальным у некоторых пациентов [14].

При наличии симптомов изжоги или отрыжки кислым дальнейшее обследование не требуется и необходимо начинать антирефлюксную терапию. 24-часовая рН-метрия должна быть проведена у пациентов, у которых этиология кашля не ясна после сбора анамнеза, физикального обследования, рентгенографии грудной клетки, спирометрии и теста с метахолином. Суточная рН-метрия также должна быть проведена у пациентов, клинически не отвечающих на терапию, основанную на системном диагностическом протоколе.

Лечение пациентов с кашлем, индуцированным ГЭРБ

Противорефлюксная терапия приводит к разрешению кашля почти у всех пациентов. Эффективный режим терапии может требовать интенсивной и продолжительной кислотной супрессии.

В 1981 г. Irwin и соавт. [19] обнаружили, что у большинства пациентов длительный контроль кашля достигался путем поднятия головного конца кровати, снижения массы тела, соблюдения диеты и приема антацидов или циметидина в дозе 300 мг на ночь. В 1990 г. те же ученые доложили о результатах лечения пациентов с рефлюксиндуцированным кашлем с применением диеты, Н2-антагонистов и/или метоклопрамида и включением мероприятий, направленных на изменение образа жизни, у которых наблюдалось разрешение кашля в среднем в течение 179 дней [20]. Poe и соавт. [34] обнаружили, что у 60% пациентов кашель разрешился, а у 35% уменьшился в результате поднятия головного конца кровати, приема антацидов и/или антагонистов Н2-рецепторов. Ing и соавт. [35] по результатам рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого перекрестного исследования доложили об эффективном применении ранитидина в дозе 150 мг 2 раза в день в течение 2 нед при лечении больных с кашлем, вызванным ГЭРБ. Интересно, что у пациентов, получавших ранитидин в первую фазу исследования, не было усиления кашля в фазу приема плацебо. Авторы предположили, что влияние ранитидина, направленное на подавление кашля, может продолжаться и после прекращения терапии. Тем не менее большинство исследователей пришли к заключению, что 2-недельной антирефлюксной терапии недостаточно для оценки ответа на терапию у пациентов с кашлем, особенно при наличии эзофагита. Например, Fitzgerald и соавт. [36] доложили, что у 70% пациентов наблюдалось значительное уменьшение кашля только через 3 мес от начала проведения антирефлюксной терапии. Они использовали в комплексном лечении больных диету, поднятие головного конца кровати, циметидин по 300 мг 4 раза в сутки (или ранитидин по 150 мг 2 раза в день), метоклопрамид по 10 мг до еды и антациды по 30 мл на ночь. У 25% пациентов, несмотря на проведение антирефлюксной терапии, сохранялся эзофагит. Пациентам, не отвечавшим на терапию, была выполнена фундоплиация. В течение месяца после операции кашель разрешился у всех больных [36]. Эти исследования позволяют предположить, что терапия Н2-антагонистами и прокинетиками может быть неэффективной у отдельных пациентов, которые требуют более агрессивной терапии ингибиторами протонной помпы (ИПП) или хирургического вмешательства. Pratter и соавт. [37] первоначально лечили пациентов диетой и ранитидином по 150 мг 2 раза в день в течение 2 нед. Отсутствие ответа на данную терапию по результатам 24-часовой рН-метрии служило основанием для назначения омепразола по 20 мг в сутки. У всех пациентов исчезли симптомы заболевания. Vaezi и Richeter [38] ретроспективно наблюдали исходы у пациентов с хроническим кашлем, вызванным ГЭРБ. У всех больных кашель разрешился после применения антирефлюксной терапии, включавшей омепразол и ранитидин. Средняя продолжительность терапии составила 53 дня (7–90 дней).

Irwin и соавт. [33] рекомендуют диету с большим содержанием белка и ограничением жиров (до 45 г в сутки), исключая продукты, вызывающие образование кислоты или снижающие давление НПС. Последний прием пищи должен быть за 2 ч до сна, а головной конец кровати приподнят на 10 см. Медикаментозная терапия должна включать прокинетики, такие как метоклопрамид или цизаприд, и Н2-антагонисты или ИПП. Лечение должно продолжаться в течение 3 мес после разрешения кашля с последующей постепенной отменой [33]. В последние годы рекомендуют начинать лечение с ИПП (омепразол 20 мг, лансопразол 30 мг или рабепразол 10 мг 1 или 2 раз в день), так как этот класс препаратов обеспечивает лучший контроль кислотообразования, чем Н2-антагонисты [39]. Так как ГЭРБ является хроническим заболеванием, кашель может рецидивировать после прекращения медикаментозной терапии, поэтому могут потребоваться длительные повторные курсы лечения.

В случаях неэффективности длительного применения медикаментозной терапии с включением высоких доз ИПП прибегают к хирургическому лечению [36]. Хирургическое лечение рефлюкса включает открытую или лапароскопическую фундопликацию. Оно может быть также показано пациентам с продолжающейся аспирацией содержимого пищевода. В одном проспективном исследовании оценивали результаты проведенной фундопликации и обнаружили, что вызванные ГЭРБ хронические респираторные симптомы, включавшие кашель, уменьшались после операции [40]. Другие исследователи подтвердили, что хирургическое лечение значительно увеличивает тонус НПС, приводя показатели рН-метрии к норме, и устраняет аспирацию, которая является следствием нарушенной моторики пищевода [41]. Улучшение состояния пациентов с кашлем и аспирацией было обнаружено в 45–84% случаев через 3–18 мес после операции [36, 40].

Несмотря на то что проведено достаточно большое количество исследований, посвященных кашлю, индуцированному ГЭРБ, остается много неразрешенных вопросов. Например, недостаточно полно изучены роль некислотных рефлюксов в развитии кашля и методы их регистрации. Остается нерешенной проблема порочного круга «кашель – рефлюкс – кашель» в тех случаях, когда кашель, вызванный другой, отличной от ГЭР, причиной, может индуцировать или обострять ГЭР, который в свою очередь способствует усилению кашля. Это подтверждает необходимость проведения дальнейшего изучения в данной области.

Литература

1. Nebel OT, Fornes MF, Castell DO. Dig Dis Sci 1976; 21: 953–6.

2. A Gallup Survey on heartburn across America. Princeton, NJ, 1988.

3. Ивашкин В.Т., Шептулин А.А., Трухманов А.С., Склянская О.А., Гурвич Р.Н., Коньков М.Ю. Рекомендации по обследованию и лечению больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью. М., 2001.

4. Irwin RS, Zawacki JK, Curley FJ. Am Rev Respir Dis 1989; 140: 294–300.

5. Mittal RK. Gastroenterol Clin North Am 1990; 19: 501–17.

6. Dent J, Dodds WJ, Friedman RH. J Clin Invest 1980; 65: 256–67.

7. Mittal RK, McCallum RW. Am J Physiol 1987; 252: G636.

8. Baldi F, Ferrarini F, Balestra R. Gut 1985; 26: 336–41.

9. Mittal RK, McCallum RW. Gastroenterology 1988; 95: 593–9.

10. Delattre JF, Palot JP, Ducasse A. Anat Clin 1985; 7: 271–83.

11. Mittal RK, Rochester DJ, McCallum RW. Am J Physiol 1989; 256: 129–44.

12. Dent J. Recent view on the pathogenesis of gastroesophageal reflux disease. Bailliere’s clinical gastroenterology (vol 1). London, 1987; 727–45.

13. Deschner WK, Benjamin SB. Am J Gastroenterol 1989; 84: 1–5.

14. Irwin RS, French CL, Curley FJ. Chest 1993; 104: 1511–7.

15. Harding SM, Richter JE. Semin Gastrointest Dis 1992; 3: 139–50.

16. Harding SM, Richter JE, Guzzo MR. Am J Med 1996; 100: 395–405.

17. Ludviksdottir D, Bjornsson E, Janson C. Chest 1996; 109: 1262–8.

18. Irwin RS, Rosen MJ, Braman SS. Arch Intern Med 1977; 137: 1186–91.

19. Irwin RS, Corrao WM, Pratter MR. Am Rev Respir Dis 1981; 123: 413–7.

20. Irwin RS, Curley FJ, French CL. Am Rev Respir Dis 1990; 141: 640–7.

21. Mello CJ, Irwin RS, Curley FJ. Arch Intern Med 1996; 156: 997–1003.

22. Smyrnios NA, Irwin RS, Curley FJ. Chest 1995; 108: 991–7.

23. Ing AJ, Ngu MC, Breslin ABX. Thorax 1991; 46: 479–83.

24. Ing AJ, Ngu MC, Breslin ABX. Chest 1992; 102: 1668–71.

25. Ing AJ, Ngu MC, Breslin ABX. Am J Respir Crit Care Med 1994; 149: 160–7.

26. Paterson WG, Murat BW. Dig Dis Sci 1994; 39: 1117–25.

27. Laukka MA, Cameron AJ, Schei AJ. J Clin Gastroenterol 1994; 19: 100–4.

28. Waring JP, Lacayo L, Hutner J. Dig Dis Sci 1995; 40: 1093–7.

29. Putnam PE, Orenstein SR. Acta Paediatr 1992; 81: 635–6.

30. Sutphen JL. Gastroenterol Clin North Am 1990; 19: 617–29.

31. Westra SJ, Derkx HH, Taminiau JA. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1994; 19: 58–64.

32. DeVault KR, Castell DO. Arch Intern Med 1995; 155: 2165–73.

33. Irwin RS. Management of chronic cough. Pulmonary and critical care medicine. 1994; 9: 1–8.

34. Poe RH, Harder RV, Israel RH. Chest 1989; 95: 723–8.

35. Ing AJ, Ngu MC, Breslin ABX. Am Rev Respir Dis 1992; 145: 11.

36. Fitzgerald JM, Allen CJ, Craven MA. Can Med Assoc J 1989; 140: 520–4.

37. Pratter MR, Bartter T, Akers S. Ann Intern Med 1993; 119: 977–83.

38. Vaezi MF, Richeter JE. South Med J 1997; 104: 540–8.

39. Maton PN. N Engl J Med 1991; 324: 965–75.

40. DeMeester TR, Bonavina L, Lascone C. Ann Surg 1990; 211: 337–45.

41. Pellegrini CA, DeMeester TR, Johnson LF. Surgery 1979; 86: 110–9.

Статья опубликована на сайте http://www.gastroscan.ru

Е.С. Овсянников, Г.Г. Семенкова
Кафедра факультетской терапии Воронежской государственной медицинской академии им. Н.Н. Бурденко