Антителозависимое усиление инфекции (ADE) – кошмар наяву, «страшилка» для сторонников всеобщей вакцинации и феномен, который находится в стадии изучения. Сама возможность развития ADE ставит под сомнение идею вакцинировать всех или хотя бы как можно большее количество людей.

Что такое антителозависимое усиление инфекции?

Антителозависимое усиление инфекции (antibody-dependent enhancement, ADE) – это феномен, когда вирус, попадая в организм, связывается с антителами. Но вместо того, чтобы заблокировать ему таким образом возможность проникновения в клетку, антитела облегчают вирусу этот процесс. Это приводит к его более активному размножению. То есть, происходит усиление инфекции при помощи антител.

Как вообще такое может быть? Ведь антитела предназначены для того, чтобы связываться с антигенами — белками вируса и тем самым блокировать его проникновение в клетку. Оказывается, что они связываются, но вот дальше события не всегда развиваются по намеченному плану.

Внутреннее антителозависимое усиление инфекции

Науке известно два варианта ADE. Их механизм подробно описывают в своей статье, опубликованной в августе 2020 года, ученые из Oxford University.

Первый вариант — это внутреннее антителозависимое усиление инфекции (iADE), то есть взаимодействие между антителами IgG и патогенными микроорганизмами, результатом которого является усиление репликации (размножения) патогена за счет подавления врожденного клеточного иммунитета.

Об ADE впервые сообщил Ройл Хоукис в 1964 году, проводивший эксперименты с флавивирусами в среде, содержащей антитела к ним.

А несколькими годами позже оказалось, что если переболевший лихорадкой денге человек (и получивший антитела к вирусу) заразится повторно, но другим вариантом вируса, то антитела не только не защищают его, но, напротив, становятся причиной тяжелого течения заболевания. И это стало причиной невозможности создать эффективную вакцину против лихорадки денге.

Важную роль в процессе уничтожения патогенных вирусов и бактерий клетками иммунной системы играет Fc-рецептор. Он находится на поверхности иммунных клеток, в частности, макрофагов (пожирателей клеточного мусора и патогенных микроорганизмов).

Итак, антитело связывается с антигеном на поверхности вируса или иного патогенного микроорганизма. А макрофаг взаимодействует с антителом через свой Fc-рецептор. В момент контакта происходит активация фагоцитирующей активности макрофага, и он благополучно уничтожает опасный организм. Ученые говорят в этом случае об антителозависимом фагоцитозе.

Напомним, что антитела бывают нейтрализующие и ненейтрализующие. Первые образуются к белкам вируса, ответственным за инфицирование клеток зараженного организма. Например в случае коронавируса SARS-CoV-2 это антитела к RBD – к домену S-белка вируса, с помощью которого тот цепляется к ACE2-рецепторами и проникает в клетку.

А бывают антитела ненейтрализующие. Это тоже антитела к вирусным белкам, но эти белки просто являются частью оболочки вируса, а для инфицирования не важны. У коронавируса это N-белки, то есть белки нуклеокапсида. Антитела к N-белкам могут взаимодействовать с вирусом и «помечать» его для клеток иммунной системы, которые займутся его уничтожением. В 2013 году ученые из University of Maryland School of Medicine наглядно продемонстрировали целый ряд механизмов, с помощью которых и ненейтрализующие антитела способны бороться с патогенными вирусами. Но блокировать собственно процесс заражения клеток они не могут.

В случае с лихорадкой денге вирус умудрился использовать контакт ненейтрализующих антител с Fc-рецепторами для того, чтобы проникать внутрь иммунных клеток и запускать внутри них процесс репликации. Во всей этой истории с денге ситуацию дополнительно осложняло то, что ненейтрализующие антитела подходили ко всем четырем серотипам вируса, а нейтрализующие были узкоспецифичные, поэтому на их производство организму требовалось чуть больше времени. За это время вирус успевал воспользоваться уже имеющимися в наличии ненейтрализующими антителами.

Гиперчувствительность к вакцине

Гиперчувствительность к вакцине (VAH) – это второй известный механизм развития ADE.

Он был впервые описан тоже в начале 1960-х годов, в период, когда в США и в Европе начали прививать детей от кори. В течение нескольких месяцев после вакцинации у значительного числа детей развилась прорывная инфекция – так называемая атипичная корь.

Аналогичная ситуация возникла при вакцинации младенцев в возрасте 4-12 месяцев от респираторно-синцитиального вируса (РСВ). Через несколько месяцев они заболевали необычной тяжелой формой этой ОРВИ.

В обоих случаях вакцина представляла собой инактивированный формалином вирус.

В ходе тщательного исследования ученые пришли к выводу, что имеют дело с гиперчувствительностью к вакцине.

При обработке вирусов формалином меняется конфигурация их белков-антигенов. И организм учится вырабатывать к этим измененным белкам антитела, которые получаются ненейтрализующими. При последующем столкновении с вирусом эти антитела образуют комплексы антиген-антитело, которые оседают в тканях – в стенках сосудов, серозных оболочек (плевры, перикарда, синовиальной оболочки), а также в почках. Развивается реакция Артюса, которая проявляется в виде васкулита (воспаления стенки сосудов) и развивающегося далее некроза.

Антителозависимое усиление инфекции и SARS-CoV-2

А что насчет коронавирусной инфекции?

Первый механизм с заражением макрофагов через Fc-рецептор отпадает, так как SARS-CoV-2 макрофаги не поражает. Даже в лабораторных условиях не удалось заставить коронавирусы (в том числе и SARS-CoV) воспользоваться макрофагами для репликации.

Однако наблюдения показали, что у пациентов с тяжелым течением COVID-19 протекают процессы, очень напоминающие развитие ADE по второму из описанных выше механизмов. Комплексы антитен-антитело (антитела естественные, вырабатываемые в результате болезни) оседают в тканях легких, активируют систему комплемента, запускают цитокиновый шторм, все это выливается в массированное воспаление, обструкцию дыхательных путей – в общем в острый респираторный дистресс-синдром, проклятие COVID-19. Подчеркнем, что в данном случае речь идет только о внешнем сходстве процессов и о первичном заражении, то есть, до вакцинации.

Есть мнение, что если человек ранее успел переболеть коронавирусной инфекцией – из разряда простудных ОРВИ, то он является обладателем антител. И есть также данные, что такие антитела обладают перекрестной активностью к N-белкам и S2-субъединице spike-белка пандемического коронавируса. Правда, активность эта довольно низкая, взаимодействуют они вяло и слабо. В целом, речь идет о ненейтрализующих антителах. Пока никаких свидетельств того, что они могут запускать ADE, нет.

ADE и вакцины против COVID-19

Распространенный нынче страх, часто встречающийся среди переболевших «короной» людей — активация ADE в результате вакцинации от COVID-19.

На данный момент точно известно, что при разработке вакцины против коронавирусной инфекции очень важно правильно подбирать адъювант (вещество-усилитель иммунного ответа, который добавляют в инактивированные и пептидные вакцины). Еще один важный момент – подбор белков-антигенов. И, похоже, что эти моменты при создании вакцин от COVID-19 учтены.

По крайней мере, на сегодняшний день при наличии огромной выборки людей, вакцинированных самыми разными типами вакцин по всему миру, в странах с разной степенью информационной открытости, при наличии даже в нашей стране народных чатов, где идет сбор данных об осложнениях и любых побочных эффектах вакцинации от COVID-19 – при всем при этом сегодня не известно ни об одном случае ADE, развившемся после прививки.

Более того, если уж опасаться ADE, то не в результате вакцинации мРНКовыми или аденовирусными вакцинами, когда в организме образуются заданные антитела с нейтрализующей активностью, а в ходе повторного заболевания естественным, так сказать, путем, когда в организме уже присутствуют антитела, и в том числе и ненейтрализующие.

Все вышесказанное верно в отношении «уханьского» варианта SARS-CoV-2. Но насчет дельта-варианта у некоторых ученых уже есть сомнения.

Французские ученые из Aix-Marseille Université в августе 2021 года опубликовали статью, в которой рассматривают возможность развития ADE после вакцинации от COVID-19 при заражении дельта-вариантом пандемического коронавируса.

Они приходят к выводу, что антитела к N-концевому домену S-белка (NTD, отдельный участок spike-белка вируса) теоретически могут обладать ADE-активностью при заражении вакцинированного человека дельта-вариантом, так как баланс между нейтрализующими и ненейтрализующими антителами сместится в сторону последних.

Но, как было сказано выше, пока никаких сообщений об ADE у вакцинированных людей, заразившихся дельта-вариантом, не поступало. Опасения ученых остаются пока только на бумаге.

Выводы

Феномен антителозависимого усиления инфекции был выявлен в ходе вакцинации, но он может даже с большим успехом развиваться при заболевании естественным путем.
Существует два основных механизма развития ADE. Один из них вообще невозможен при заболевании COVID-19 или при вакцинации от коронавирусной инфекции. О том, чтобы другой механизм сработал при вакцинации от COVID-19, пока нет никаких сообщений, несмотря на огромное количество вакцинированных людей.
Заболевание COVID-19 даже с учетом риска ADE остается намного более опасной ситуацией для организма человека, чем вакцинация.