Клиническая фармакология Внебольничные инфекции дыхательных путей являются широко распространенной группой инфекционных заболеваний, актуальных для пациентов всех возрастных и социальных категорий. В большинстве случаев адекватная терапия подобных состояний требует немедленного назначения антимикробных препаратов (АМП), вследствие чего такие инфекции выходят в абсолютные лидеры по часто-те их использования. Несмотря на, казалось бы, широкий круг доступных АМП, возможности адекватного выбора практического врача зачастую ограничены относительно небольшим количеством препаратов, что обусловлено как объективным фактором роста резистентности возбудителей к антибиотикам, так и локальными особенностями фармацевтического рынка. На фоне отсутствия вероятности получения инновационных АМП, по крайней мере, для лечения внебольничных инфекций в ближайшей перспективе, продолжаются работы по усовершенствованию уже известных препаратов, улучшению характеристик их эффективности и безопасности. О результатах одного из таких подходов и пойдет речь в данной статье.

Внебольничные инфекции дыхательных путей

К инфекциям дыхательных путей, требующим проведения антибактериальной терапии (АБТ), относят острый средний отит (ОСО), риносинусит, тонзиллит, внебольничную пневмонию и инфекционное обострение хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). Важно, что внебольничная пневмония (ВП) и ХОБЛ являются ведущими причинами заболеваемости и смертности во всем мире с колоссальными затратами на лечение. Так, согласно данным эпидемиологических исследований, количество пациентов с ХОБЛ только в России может составлять более 16 млн человек, а ежегодное число заболевших пневмонией превышает 1,5 млн в год со средней летальностью на уровне 3%, причем ее наибольшие показатели в ряде регионов отмечены для группы мужчин трудоспособного возраста.

Возбудители и проблема их устойчивости к АМП

Наиболее частыми бактериальными возбудителями инфекций дыхательных путей являются Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae и Moraxella catarrhalis. В структуре возбудителей практически всех инфекций достаточно значимую роль играют вирусы, а в этиологии ВП — и «атипичные» патогены (хламидии, микоплазмы и легионеллы). Особняком в этиологии инфекций дыхательных путей стоят тонзиллиты, подчас единственным бактериальным возбудителем которых является бетагемолитический стрептококк группы А (БГСА). Среди бактериальных возбудителей ХОБЛ, наряду с вышеуказанными патогенами, у некоторых категорий пациентов к линическое значение приобретают энтеробактерии и Pseudomonas aeruginosa. Согласно данным, пол у ченным НИИ антимикробной химиотерапии ГОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия Федера льного агентства по здравоохранению и социа льному развитию» и Научнометоди ческим центром по мониторингу антибиотикорезистентности Федера льного агентства поздравоох ранению и социальному развитию в крупнейшем российском многоцентровом исследовании ПеГАС в 1999–2005 гг., резистентность пневмококков к пенициллинам составила 8,1–9,7% и макролидам — 6,6–8,2%, гемофилов к аминопенициллинам — 5,4%, а бета-гемолити ческ и х ст рептококков группы. А к макролидам — 8–12%. Устойчивость S. pneumoniae и H. inf luenzae к ко-тримоксазолу достигла в 2005 г. 40,8% и 29,8%, а к тетрацик лину — 29,6% и 5% соответственно. Устойчивость всех изу чаемых возбудителей к амоксициллину/к лавуланату существенных изменений не претерпела и составила 0–0,1%. Интересно, что на фоне все возрастающей проблемы роста резистентности пневмококков и гемофильной палочки к пенициллину и макролидам до сих пор не отмечено появления пенициллинорезистентных штаммов БГСА, а также не описано клинически значимой устойчивости «атипичных» патогенов к макролидам и тетрациклинам.

Антибактериальная терапия

Как известно, характерной особенностью АБТ инфекций в амбулаторной практике является эмпирический характер назначения АМП с учетом предполагаемых возбудителей и данных о локальной эпидемиологии их устойчивости, все более в последнее время оправдывающей назначение препаратов, способных ее преодолеть.

Исходя из национальных данных по резистентности основных возбудителей к котримоксазолу и тетрациклину, последние, несмотря на все еще широкое использование, категорически не могут быть рекомендованы в качестве препаратов выбора для монотерапии инфекций дыхательных путей. В случае наличия показаний для АБТ целесообразно использовать бета-лактамы, макролиды, а также «респираторные» фторхинолоны (см. табл. на стр. 24 «АМП для терапии инфекций дыхательных путей»).

Принимая во внимание некоторую обоснованную «универса льность» ингибиторозащищенных аминопенициллинов (ИЗП) вообще и амоксициллина/клавуланата в частности, следует, однако, заметить, что показанием к назначению последнего при тонзиллофарингитах является неэффективность стартового режима АБТ пенициллинами, а также рецидивирующий характер или обострение хронической формы заболевания, когда неудача может быть объяснена выработкой бета-лактамаз ко-патогенами ротовой полости.

При наличии фак торов риска резистентности возбудителей риносинусита и ОСО, которыми являются АБТ в предшествующие 3 месяца, рецидив и ли обострение хронической формы инфекции, и при неэффек т и вност и стартового реж има АБТ препаратами выбора так же становятся ИЗП. Выбор АМП при ВП зависит от категории пациентов и суммирован в таблице.

Отдельну ю задачу представляет собой эффективная терапия инфекционных осложнений ХОБЛ. Принимая во внимание сравнительно высокую частоту подобных событий и, как правило, «богатый» предшествующий опыт использования разнообразных АМП у таких пациентов, взвешенное решение должно быть принято при всесторонней оценке к линической картины, функционального состояния дыхательной системы и риска присутствия «проблемных» с точки зрения устойчивости микроорганизмов, таких как гемофилы, энтеробактерии или синегнойная палочка. В данной ситуации ИЗП могут быть с успехом использованы на начальных этапах терапии инфекционных осложнений ХОБЛ в отсутствие риска наличия синегнойной инфекции.

Слагаемые успешной АБТ

К основным факторам, определяющим успешность терапии инфекционных заболеваний, безусловно, относятся ее эффективность и безопасность. Эффективность терапии определяется, в первую очередь, активностью АМП против основных возбудителей инфекции, а во вторую — его благоприятными фармакокинетическими показателями. Как было показано выше, амоксициллин/клавуланат обладает выраженной активностью в отношении основных бактериальных возбудителей инфекций дыхательных путей и ЛОР-органов. Созданный для преодоления механизмов резистентности бактерий более четверти века назад, препарат успешно справляется с поставленной задачей и сегодня, чем заслужил себе заслуженно высокую репутацию. С точки зрения фармакодинамических и фармакокинетических показателей, эффективность бета-лактамов определяется, главным образом, превышением концентрации препарата минимальной подавляющей концентрации (МПК) возбудителя на протяжении не менее чем 40% временного интервала между дозированием. Клавулановая кислота, связываясь с бактериальными бета-лактамазами, восстанавливает природную чувствительность к амоксициллину гемофил, моракселл и грамотрицательных энтеробактерий. В то же время возрастающая во всем мире проблема роста резистентности пневмококков к пенициллинам носит принципиально иной характер и связана с модификацией пенициллиносвязывающих белков. Ситуация эта относительно доброкачественная, т. к. проблема решается повышением дозы пенициллинов, однако при таких обстоятельствах становится актуальным вопрос пресловутого превышения относительно высокого (2–4 мг/л) МПК пневмококков в течение практически половины времени между дозированием препарата. Требуемое условие может обеспечить троекратное назначение высоких доз амоксициллина, что само по себе относительно безопасно, но сопровож дается гораздо более низкой, по сравнению с двукратным использованием, комплаентностью, влияющей, в конечном итоге, и на эффективность. Традиционное соотношение амоксициллина и клавулановой кислоты в составе комплексных препаратов составляет от 2:1 до 7:1, что не обеспечивает превышения МПК пневмококков с промежуточной устойчивостью, с одной стороны, а с другой — ведет к поступлению в организм больших доз клавулановой кислоты — главной причины развития нежелательных лекарственных явлений (НЛЯ) со стороны желудочно-кишечного тракта. Подобные предпосылки послужили причиной создания препарата с замедленным (модифицированным) высвобождением высокой дозы амоксициллина в сочетании с уменьшенным количеством клавуланата (соотношение 16:1).

Форма с модифицированным высвобождением содержит 562,5 мг амоксициллина тригидрата (немедленного высвобож дения), 437,5 мг криста л лического амоксицил лина натрия (медленного высвобождения) и 62,5 мг клавуланата калия. Режим применения препарата при инфекциях дыхательных путей предусматривает назначение двух таблеток 2 раза в сутки (т. е. двукратное назначение 2000 мг амоксициллина и 125 мг клавуланата). Подобный режим обеспечивает превышение МПК пневмококков, равной 4 мг/л, в течение 49% времени интервала между дозами в отличие от 26% превышения традиционной формой препарата, содержащей 875 мг амоксициллина и 125 мг клавуланата при двукратном дозировании (рис.).

Амоксициллин/клавуланат (2000/ 125 мг) обладает некоторыми фармакок инети ческ ими/фармакодинамическими преимуществами и по отношению к другим формам препарата с традиционным отношением компонентов (табл.).

Согласно данным исследований, амоксици л лин/к лавуланат (2000/ 125 мг) с модифицированным высвобождением обладает высокой активностью против пенициллинорезистентных пневмококков, достигая эрадикации возбудителя в 96,2–97,1% случаев. Эффективность препарата не уступает традиционным формам амоксициллина/клавуланата и препаратам сравнения (макролиды и «респираторные фторхинолоны») при терапии риносинуситов, ВП, инфекционных обострений ХОБЛ.

Помимо этого, в исследованиях достоверно показан благоприятный профиль безопасности новой формы амоксици л лина/к лавуланата. Так, общая частота НЛЯ при терапии ВП амоксициллином/к лавуланатом с традиционным соотношением компонентов составила 5,2%, а в группе полу чавших препарат с улучшенными фармакок инетическ ими свойствами — 4,1%. Причем частота наиболее значимых НЛЯ со стороны желудочно-кишечного тракта составила в группах 1,4% и 0,6% соответственно.

В другом исследовании безопасность применения амоксициллина/клавуланата (2000/125 мг) оказалась сравнимой с таковой при использовании других препаратов (к ларитромицин, левофлоксацин, амоксициллин/клавуланат с традиционным соотношением компонентов) для терапии риносинусита, ВП, инфекционных обострений ХОБЛ. Частота всех НЛЯ составила соответственно 4,2% и 4,4% (р < 0,05). Заключение Качественно стабильный микробный пейзаж большинства амбулаторных инфек ций пред усматривает выбор бета-лактамных АМП в качестве препаратов первого ряда для их терапии. При относительно однородной структуре возбудителей инфекций дыхательных путей и ЛОРорганов, а также схожей эпидемиологии резистентности патогенов к АМП амоксициллинт клавуланат приобретает все большее значение для гарантированного успеха эмпирической терапии. Благодаря широкому спектру активности и способности преодоления некоторых механизмов резистентности, препарат является более показанным в современных условиях высокого риска неадекватности стартовой АБТ. Богатый к линический опыт, накопленный в течение десятилетий использования препарата, открыл, тем не менее, новые возможности повышения эффективности его применения согласно современным реалиям резистентности микроорганизмов и, одновременно, и пути к снижению частоты НЛЯ. Улучшенные фармакокинетические и фармакодинамические характеристики амоксициллина/к лавуланата (2000/125 мг) с повышенным соотношением содержания активного вещества к ингибитору бета-лактамаз в угоду снижения частоты НЛЯ, но не в ущерб эффективности, позволяют предположить высокую востребованность данной формы препарата клиницистами самых разных специальностей, а также надеяться на более низкую селекцию резистентных штаммов микроорганизмов в течение его длительного использования. Статья опубликована при финансовой поддержке «ГлаксоСмитКляйн». Мнение автора может отличаться от мнения компании. Р. С. Козлов, доктор медицинских наук, профессор СГМА, Смоленск Лечащий врач

Ключевые слова: внебольничные инфекции дыхательных путей, антимикробные препараты, амоксициллин/клавуланат, пневмококки, макролиды.